Лятото идва скоро, готови ли сте за тялото си?
Затлъстяването се превърна в глобална епидемия и честотата на затлъстяването продължава да се извисява в страни по света. Според Световната здравна организация (СЗО) 13% от възрастните по целия свят страдат от затлъстяване. Повече от 507 милиона души страдат от диабет тип 2, а 890 милиона страдат от затлъстяване. Глюкагоноподобен пептид -1 рецептор (GLP -1 R), глюкоза-зависим инсулинотропният полипептиден рецептор (GIPR) и глюкагоновия рецептор (GCGR) са важни "регулатори" за поддържане на баланса на кръвния захар в човешкото тяло. По-важното е, че затлъстяването може допълнително да причини метаболитен синдром и различни усложнения, като диабет тип 2, хипертония, безалкохолен стеатохепатит (NASH), сърдечно-съдови заболявания и рак.
През юни 2021 г. FDA одобри списъка на Semaglutide, лекарство за отслабване, разработено от Novo Nordisk, под търговското наименование Wegovy. Поради отличния си ефект на отслабване, добрата безопасност и насърчаването на известни личности като Мъск, полуглутидът стана популярен по целия свят и дори лекарство е трудно да се намери. Според годишния доклад от 2022 г., публикуван от Novo Nordisk, продажбите на Semaglutide през 2022 г. ще достигнат 12 милиарда долара.
GLP -1 R насърчава освобождаването на инсулин, инхибира глюкагоновата секреция, намалява апетита и понижава кръвната захар и телесното тегло; GIPR увеличава секрецията на инсулин при повишаване на кръвната захар, стимулира освобождаването на глюкагон, когато кръвната захар е ниска и играе роля в липидния метаболизъм; GCGR регулира метаболизма на черния дроб, липидите и протеините. Най -ефективните лечения в момента включват GLP -1 r агонисти като семаглутид и GLP -1 r/gipr двоен агонистки тирцепатид. Тези лекарства работят чрез активиране на ключови рецептори, които регулират хомеостазата на кръвната захар, но тези лекарства не са насочени към GCGR.
2. Фокус на изследване
Наскоро лекарство, наречено ретатрутид (известно още като LY3437943, ретатрутид), показа значителни ефекти при лечението на затлъстяване чрез тройно активиране на GLP -1 R, GIPR и GCGR (Фигура 1). В сравнение със съответния ендогенен пептид, ретатрутидът е 8,9 пъти по -мощен на GIPR и 0. 3 и 0. 4 пъти по -малко мощни на GCGR и GLP1R, съответно. Ретатрутидът показа голям потенциал при лечението на затлъстяване и метаболитни заболявания. Уникалната му молекулярна структура не само подобрява стабилността на лекарството и бионаличността, но също така значително удължава своя полуживот, което го прави добре в клиничните приложения. С по -нататъшни изследвания и промоция се очаква ретатрутидът да се превърне в блокбастър лекарство през следващите няколко години, което носи добри новини на милиони пациенти по света.
3. Резултати от изследванията
3.1. Ретатрутидът предизвиква по -силна загуба на тегло при затлъстели мишки, отколкото тирцепатид, който е постигнат чрез активиране на GCGR и по този начин увеличаване на енергийните разходи.
3.2. Във фаза II клинично изпитване с диабет тип 2, ретатрутидът намалява теглото със средно 17,5% за 24 седмици и 24,2% за 48 седмици в групата на дозата от 12 mg. Ретатрутидът показа подобрен контрол на кръвната захар и значителна загуба на тегло и безопасността му беше сравнима с тази на някои одобрени GLP1RAs.
4. Структурен анализ
Структурите на GLP -1 R, GIPR и GCGR, свързани с ретатрутид, се определят с помощта на крио-електронна микроскопия (Cryo-EM) технология (Фигура 2). Тези структури разкриват как ретатрутидът постига тройни агонистични ефекти, като поддържа общи взаимодействия със запазени остатъци и различни взаимодействия с различни специфични за рецепторите остатъци.
От гледна точка на последователността, ретатрутидът (Фигура 3) е единичен пептид, съставен от 39 аминокиселини, проектирани въз основа на GIP пептидния гръбнак и е в състояние да постигне тройна агонистка активност на GCGR, GIPR и GLP -1 r. Неговата пептидна гръбначна последователност съдържа три некодиращи аминокиселинни остатъци в позиции 2, 20 и 13: AIB2 (-аминоизообитална киселина) осигурява стабилност срещу хидролиза чрез DPP4 (пептидна хидролаза), AIB20 оптимизира GIP активността и фармакокина (PK), и AMEL13 (-Метил-L-Leucen). Гръбнакът е свързан с дикарбоксилната киселина на С20 чрез линкер при 17-ия лизин остатък, което му позволява да се свързва с плазмен албумин (човешки серумен албумин), удължавайки фармакокинетичния полуживот, като същевременно осигурява желаните фармакологични свойства.
5. Заключение
Проучването предоставя ценна представа за ретатрутида като еднократна молекулна троен агонист, който едновременно активира GLP -1 R, GIPR и GCGR. Тези структури, в сравнение с режимите на свързване на други двойни и тройни агонисти, подчертават селективността на рецепторите, предоставени от N-крайните и С-крайните региони на пептида, докато средният регион предоставя възможности за оптимизация на последователността за подобряване на баланса между различните дейности за активиране на рецепторите, като по този начин предоставя полезен шаблон за проектиране на по-добра молекула.
Ретатрутидният прах е експериментално лекарство, развито от Ели Лили за лечение на затлъстяване. Това е агонист на троен хелатор рецептор за GLP -1, GLP и GCGR рецептори. Във фаза 1 клинични изпитвания е показано, че лекарството намалява средното тегло с повече от 24% при недиабетични, но затлъстели или възрастни преди това (наднормено тегло). Ретатрутидът (Y'3437943) е агонист на глюкоза-зависим инсулин секретагог полипептид, глюкагоноподобен пептид 1 и глюкагонови рецептори. Наскоро Съединените щати одобриха ZepBound на Ели Лили за лечение на затлъстяване при възрастни. Лекарството се продава и под търговското наименование Mounjaro за лечение на диабет тип 2 при възрастни. Проучванията показват, че това също може да подобри здравето на черния дроб чрез намаляване на чернодробните мазнини.
Следователно, въпреки че магическото лекарство за отслабване може значително да намали теглото, също е необходимо да се овладеят показанията, когато се използва клинично, особено за хора, които не са затлъстели, и трябва да се използват с повишено внимание!