Голямото депресивно разстройство (MDD) остава важен фокус на невронаучните изследвания, особено за пациенти, които реагират слабо на традиционните антидепресанти. Тъй като изследователите изследват алтернативи на конвенционалните моноамино{1}}базирани подходи, AMPA рецепторите и глутаматергичното сигнализиране привличат все по-голямо внимание поради ролята им в невронната комуникация и синаптичната пластичност. TAK-653, известен също като NBI-1065845, е изследван AMPA рецепторен положителен алостеричен модулатор, който се изследва за неговите потенциални ефекти върху глутаматергичното сигнализиране, BDNF и невропластичността. Тези свойства са превърнали TAK-653 в съединение, представляващо интерес в настоящите изследвания на депресията и централната нервна система.
Какво е TAK-653
TAK-653 прах, известен също като NBI-1065845, е изследвано съединение с малка молекула, разработено като положителен алостеричен модулатор (PAM) на AMPA рецептори (AMPAR). За разлика от съединенията, които директно активират АМРА рецепторите, съединението има за цел да подобри отговора на АМРА рецептора към естествено освободения глутамат, като по този начин усилва възбуждащото синаптично предаване, като същевременно поддържа относително ограничена директна рецепторна агонистична активност. Този механизъм прави съединението важен инструмент за изследване на глутаматергичното сигнализиране и връзката му с невронната комуникация и синаптичната функция. Понастоящем изследването на TAK-653 се фокусира главно върху голямо депресивно разстройство (MDD), включително резистентна на лечение или слабо реагираща депресия. Изследователите се интересуват дали модулирането на глутаматергичната система може да осигури нови изследователски насоки за традиционните терапии, които са насочени предимно към моноаминовите невротрансмитери. Фармакокинетичните проучвания при хора показват, че има относително дълъг краен полуживот, обикновено около 33-48 часа, и измерима експозиция в централната нервна система. Този фармакокинетичен профил предоставя на изследователите повече информация за оценка на неговата активност и експозиция след прилагане.
Какви са механизмите на действие на TAK-653
TAK-653 (NBI-1065845) основно упражнява своите ефекти чрез усилване на медиираното от AMPA рецептор глутаматергично сигнализиране. Неговият основен механизъм може да се обобщи, както следва:
Положителна алостерична регулация на AMPA рецептор: Това е положителен алостеричен модулатор на AMPA рецептор (PAM). Той не действа директно като мощен агонист за активиране на рецептора; по-скоро той подобрява сигнализирането в присъствието на вече активиран глутамат/АМРА, така че има по-ниска директна агонистична активност.
Подобрено синаптично възбуждащо предаване: Съединението може да засили AMPA рецептор-медиираните токове и притока на Ca²⁺, като по този начин подобрява възбудителното синаптично предаване между невроните и потенциално насърчава активността на невронната мрежа и синаптичната пластичност.
Активиране на пътя Akt/ERK–mTOR: Проучвания върху животински неврони са установили, че може да увеличи фосфорилирането на Akt, ERK, mTOR и p70S6K, което предполага, че може да повлияе на клетъчното сигнализиране, свързано със синтеза на протеини и невралната пластичност.
Насърчаване на производството на BDNF: След подобрено сигнализиране на AMPA рецептор, съединението е насърчило производството на мозъчен-невротрофичен фактор (BDNF) в изследвания на клетки и животни; BDNF е тясно свързан с оцеляването на невроните, образуването на синапси и невропластичността.
Потенциални антидепресантни и когнитивни ефекти: Споменатият по-горе механизъм на „AMPAR усилване → Akt/ERK-mTOR → BDNF → невропластичност“ се счита за важна основа за подобните на антидепресант-и когнитивните-свързани- ефекти на съединението. Въпреки това, тази механична верига понастоящем се подкрепя главно от предклинични проучвания и ранни клинични фармакологични проучвания и не може да се приравни с доказани терапевтични ефекти.
TAK-653 → Подобрено AMPA рецепторно сигнализиране → ↑ Синаптично предаване/Ca²⁺ сигнализиране → Активиране на Akt/ERK-mTOR → ↑ BDNF → Насърчаване на невропластичността, което е и основната причина, поради която е привлякло вниманието в проучванията на депресията и когнитивната функция.
За какво изследователите изучават TAK-653
TAK-653 (NBI-1065845) в момента се разработва предимно като изследван алостеричен модулатор на AMPA рецептор, с потенциални приложения, фокусирани върху невропсихиатрични разстройства.
Изследване на депресията: Основният фокус на изследването в момента е върху голямото депресивно разстройство (MDD). Той се изследва в клинични проучвания като потенциално лечение с антидепресант, включително като допълнителна терапия към съществуващите лечения.
Лечение на депресия с неадекватно повлияване: Поради действието си върху глутаматергичната система, което се различава от механизма на действие на традиционните моноаминови антидепресанти, изследователите се интересуват дали може да осигури нови възможности за лечение на някои пациенти с ограничен отговор към съществуващите терапии.
Изследване на невралната пластичност: Подобреното сигнализиране на AMPA рецептора може да насърчи невронната възбудимост, свързаното с BDNF-сигнализиране и синаптичната пластичност; следователно изследователите също използват съединението, за да проучат връзката между тези процеси и регулирането на настроението.
Изследване на когнитивната и централната нервна система: Ранни фармакологични проучвания при хора наблюдават ефекти върху кортикалната възбудимост и някои показатели за неврокогнитивни тестове. Въпреки това, тези резултати не могат да бъдат приравнени с доказани ефекти за подобряване на познавателната способност. Следователно, основната изследователска стойност на съединението се крие в изследването на терапевтичния подход за "усилване на AMPA сигнализирането → промяна на невралната пластичност → потенциално подобряване на депресивните симптоми." В момента той остава кандидат съединение в етапа на клинични изследвания и не може да се счита за одобрен антидепресант или когнитивен подобрител. Продължават допълнителни терапевтични изследвания.
Какъв е полуживотът-на TAK-653
Съобщава се, че терминалният полуживот на TAK-653 (NBI-1065845) при здрави доброволци е приблизително 33,1–47,8 часа. Този дълъг полуживот означава, че може да остане в тялото няколко дни след прилагане. Във фаза I проучване многократното дозиране води до приблизително 3- 4-кратно увеличение на натрупването на лекарството, в съответствие с неговия 33-48-часов полуживот.
Основни фармакокинетични точки:
Краен полуживот-: Приблизително 33–48 часа
Време за достигане на пикова концентрация: Приблизително 1-5 часа след перорално приложение
Проникване в мозъка: Концентрациите в цереброспиналната течност показват относително бързо проникване в централната нервна система
Натрупване: Приблизително 3-4 пъти по-голямо от натрупването след многократно дозиране
За изследователски институции, търсещи TAK-653 за лабораторни и аналитични изследвания, Xi'an Sonwu Biotechnology Co., Ltd. предоставя информация за източници и продукти на съединения с изследователски клас.
Имейл:sales@sonwu.com